Progesteron, allopregnanolon en waarom dag 24 zwaar is.

Je hersenen op dag 24 zijn niet helemaal dezelfde hersenen als op dag 14. Dit artikel gaat dieper in op het waarom dan de meeste uitleg over de cyclus. Het is de uitgebreide versie van de wetenschap achter de week waarin je stemming altijd het zwaarst is.

De meeste uitleg over premenstruele stemmingsklachten houdt op bij "progesteron daalt, je voelt je somber". Dat klopt op zich, maar het laat precies het deel weg dat het interessant maakt: progesteron doet het meeste werk niet zelf. Het gaat om waar progesteron in wordt omgezet.

Dit is de langere versie.

De twee hormonen die het werk doen

Progesteron

Progesteron wordt gemaakt door wat er na je eisprong in je eierstok achterblijft: de lege follikel. Zijn taak in de cyclus is het baarmoederslijmvlies voorbereiden op een mogelijke zwangerschap. Je lichaamstemperatuur stijgt na de eisprong met ongeveer een halve graad Celsius door progesteron. Je slaapstructuur verschuift. Je stofwisseling gaat iets omhoog.

Als er geen zwangerschap volgt, breekt die lege follikel ongeveer 12 tot 14 dagen na de eisprong af. De productie van progesteron stopt. De waarden zakken binnen een paar dagen van zo'n 10 ng/ml op het hoogtepunt naar minder dan 1 ng/ml.¹ Die daling zet je menstruatie in gang.

Maar progesteron heeft effecten in je hersenen die verder gaan dan het voorbereiden van de baarmoeder, en die effecten lopen grotendeels via datgene waar progesteron in verandert.

Oestrogeen

Oestrogeen piekt rond de eisprong, daalt kort en heeft daarna een kleinere tweede piek in de midluteale fase. Het ondersteunt de signalering van serotonine en dopamine, versterkt een eiwit dat je hersenen helpt nieuwe verbindingen te maken en heeft directe effecten op cognitie en stemming.²

Vlak voor je menstruatie daalt oestrogeen scherp, samen met progesteron. Daarmee valt op vrijwel hetzelfde moment nog een laag stemmingsondersteunende chemie weg.

Hoe progesteron allopregnanolon wordt

In je hersenen (en ook in weefsel daarbuiten) wordt progesteron in twee stappen omgezet, door twee enzymen achter elkaar:

• Het eerste enzym maakt van progesteron een tussenvorm.
• Het tweede enzym maakt van die tussenvorm allopregnanolon, het kalmerende stofje dat rechtstreeks op je brein werkt.³

Het resultaat is een ander molecuul, dat andere effecten heeft dan progesteron zelf en tot de stoffen hoort die rechtstreeks op je brein werken.

Dat is belangrijk, want progesteron komt de bloed-hersenbarrière maar moeizaam door, terwijl het stofje zelf direct in hersenweefsel wordt gemaakt (en daarnaast in de eierstokken, waarna het wordt vervoerd). De concentratie in je hersenen volgt de progesteronwaarden in je lichaam, maar de omzetting gebeurt lokaal in je hersenen zelf.

Wat allopregnanolon in je hersenen doet

Het maakt de GABA-A-receptoren in je hersenen gevoeliger. In de vakliteratuur heet dat een positieve allosterische modulator.⁴

GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter in je hersenen: het dempt de activiteit van zenuwcellen. Grijpt het op zo'n receptor aan, dan wordt de kans kleiner dat die cel vuurt. Op grote schaal levert dat rust op, minder angst, makkelijker in slaap komen en een lagere stressrespons.

Zo'n modulator activeert de receptor niet zelf, maar maakt hem gevoeliger op het moment dat de neurotransmitter er wel op aangrijpt. Het volume van het kalmerende signaal gaat dus omhoog.

Datzelfde mechanisme speelt bij alcohol, in de hoeveelheden die mensen doorgaans drinken, en bij andere stofjes die je lichaam zelf maakt en die rechtstreeks op je brein werken. Dat is geen vergelijking bij wijze van spreken: ze grijpen aan op dezelfde receptoren, via vergelijkbare mechanismen.

Allopregnanolon is de eigen versie van je lichaam van precies die chemie.

Bij midluteale waarden (ruwweg vanaf 5 tot 7 dagen na de eisprong tot 3 dagen voor je menstruatie) betekent dat rust, ondersteuning van je slaap en minder angst. Veel vrouwen ervaren de midluteale fase als een van de meest stabiele delen van hun cyclus.

Waarom die daling zo hard aankomt

Als dat stofje kalmerend werkt, waarom voelt de periode direct na een fase met veel van dat stofje dan angstig en prikkelbaar in plaats van gewoon neutraal?

Het antwoord ligt bij de aanpassing van je receptoren.

Als het stofje een aantal dagen achter elkaar verhoogd is, stellen die receptoren zich in op die hoge waarden. Je hersenen compenseren het constante kalmerende signaal door de dichtheid of de gevoeligheid van de receptoren te verlagen.

Als het dan aan het eind van de luteale fase scherp daalt, zitten je hersenen met:

• Veel minder van de kalmerende stof
• Receptoren die op hoge waarden zijn ingesteld en dus minder reageren op de GABA die er nog is
• Een paar dagen herijking van hun chemie in het vooruitzicht

Biochemisch lijkt het resultaat op een milde ontwenningsreactie.⁵ Angst, prikkelbaarheid, verstoorde slaap, weinig frustratietolerantie, gevoeligheid voor stress. In de dagen daarna, als je hersenen zich aanpassen aan die lagere waarden, worden de klachten milder. Die aanpassing valt ruwweg samen met het begin van je menstruatie en de eerste dagen daarna.

De paradoxale reactie

Bij sommige vrouwen ligt het anders. Voor hen zijn de klachten in de late luteale fase zo heftig dat ze het dagelijks leven flink beïnvloeden.

Uit onderzoek van het afgelopen decennium komt één verklaring naar voren: een deel van die vrouwen vertoont een zogeheten paradoxale reactie op dat kalmerende stofje.⁶ In plaats van kalmerend te werken, lijkt het bij hen de angst juist te vergroten.

De belangrijkste hypothese is dat de samenstelling van de subeenheden van de GABA-A-receptor (met name de α2- en α4-subeenheden) per persoon verschilt. Bij vrouwen met de paradoxale reactie activeert het stofje mogelijk receptorsubtypen die angst opwekken in plaats van rust. Het stofje is hetzelfde. De receptoren waarop het landt, zijn anders.

Het verklaart ook waarom sommige vrouwen de hele luteale fase als zwaarder ervaren en niet alleen de daling aan het eind. De fase met veel van dat stofje kan zelf de moeilijke zijn.

Waarom juist "dag 24"

Bij een cyclus van 28 dagen ligt dag 24 ongeveer vier dagen voor je volgende menstruatie. Daar begint de daling in de late luteale fase meestal.

Bij langere cycli schuift dat punt naar achteren. De luteale fase zelf blijft vrij constant op 12 tot 14 dagen, dus de late luteale daling komt 3 tot 5 dagen voor je menstruatie, ongeacht hoe lang je cyclus in totaal is. Bij een cyclus van 35 dagen ligt het equivalent van "dag 24" dichter bij dag 31.

De verwijzing naar "dag 24" staat kortweg voor de gebruikelijke cyclus van 28 dagen. Het gaat niet om dat specifieke getal, maar om het gegeven dat de daling consistent is en getimed ten opzichte van je eisprong en je menstruatie, niet ten opzichte van een kalenderdatum.

Waarom de ervaring per vrouw verschilt

Dezelfde biochemische gebeurtenis komt bij verschillende hersenen anders binnen. Een paar factoren:

• De samenstelling van die receptorsubeenheden. Verschilt per persoon en is deels genetisch bepaald. Bepaalt of het stofje kalmerend of juist activerend werkt.
• De activiteit van de enzymen die de omzetting doen. Sommige vrouwen zetten progesteron sneller of langzamer om, wat invloed heeft op hoeveel er opbouwt en hoe snel het weer verdwijnt.
• De stand van je stresssysteem. Een hoger cortisolniveau of een feller reagerend cortisolsysteem versterkt de kwetsbaarheid in de late luteale fase.
• Gevoeligheid voor oestrogeen. Verschillen in receptoraanmaak en bindingssterkte bepalen hoeveel de oestrogeendaling aan de ervaring toevoegt.
• Slaapkwaliteit. Slecht slapen versterkt de ontregeling van neurotransmitters, in elke fase van je cyclus.
• Eerdere stemmingsklachten. Wie eerder sombere of angstige periodes heeft doorgemaakt, ervaart de luteale fase vaker als zwaar.

Wat hersenscans laten zien

Dit is niet alleen afgeleid uit hormoonwaarden. Onderzoek met functionele MRI laat daadwerkelijke veranderingen zien in de hersenactiviteit door de cyclus heen.

De amygdala, het hersengebied dat centraal staat bij angst en emotieverwerking, is in de late luteale fase reactiever dan in de folliculaire fase.⁷ Dat gebied reageert feller op negatieve prikkels op het moment dat het kalmerende stofje daalt.

Ook het netwerk dat aanslaat als je gedachten naar binnen dwalen, bij zelfgerichte gedachten en piekeren, verandert van activiteit door de cyclus heen. De veranderingen in de luteale fase vallen samen met zwaardere stemmingsklachten.⁸

Bij sommige vrouwen houdt het deel achter je voorhoofd emotionele reacties in de late luteale fase iets minder goed in toom. Je hersenen worden dus reactiever op precies het moment dat de remmende werking van GABA stiller wordt.

Waar het op neerkomt: de late luteale fase is geen vaag gevoel, maar een meetbare, zichtbare verandering in hoe je hersenen functioneren.

Wat dit betekent voor bijhouden

De biochemie kennen maakt dag 24 op het moment zelf niet lichter. Het verandert wel hoe je interpreteert wat je voelt.

Dag 24 is geen persoonlijk falen, geen karakterfout en geen teken dat er iets mis is met je leven. Het is een meetbare daling van een specifiek stofje dat rechtstreeks op je brein werkt en aangrijpt op receptoren voor rust en angstregulatie.

Zodra je het mechanisme kunt benoemen, worden twee dingen makkelijker:

• De klachten vroeg in de daling herkennen, voordat ze op hol slaan
• Kiezen wat je ermee doet, met de wetenschap dat het chemie is en geen persoonlijkheid

De kern

Progesteron maakt allopregnanolon. Dat stofje stemt je GABA-receptoren richting rust. Tijdens de fase met verhoogde waarden stellen die receptoren zich in op dat hoge niveau. Dan daalt het stofje scherp, 3 tot 5 dagen voor je menstruatie. De ingestelde receptoren hebben het kalmerende signaal niet meer, en je hersenen hebben een paar dagen nodig om zich aan te passen.

Dat is wat er op dag 24 gebeurt.

Het is geen aanstellerij en geen drama, maar een specifieke, aanwijsbare neurochemische gebeurtenis die in elke cyclus rond hetzelfde punt plaatsvindt. De wetenschap heeft er namen voor. (Zie ook: waarom je zwaarste stemmingsweek altijd dezelfde week is.)